Szemészeti hírek a retina disztrófia kezelésében. A retina makula dystrophia formái és kezelése
Az öröklött retina betegség génterápiájának kilátásai szem - Szem - Augusztus Absztrakt A gén alapú terápiák az öröklött retina rendellenességekért felelős génhibák kezelésére szolgálnak. A kísérleti és preklinikai modelleken végzett számos tanulmány kimutatta, hogy a génpótló terápia jelentős mértékű számszerűsíthető javulást eredményezhet a szem morfológiájában és a vizuális funkcióban.
Céginformáció Szem Mikroszkópia. SN Fedorov, kapcsolatok
Az RPE65 defektusai által okozott korai, súlyos retina disztrófia génterápiájának klinikai vizsgálatának első eredményei fejfájás látás után emberek hatékonyságának és rövid távú biztonságának bizonyítékát mutatják.
Az abnormális funkciók által okozott állapotok génterápiájának kihívásait a betegség-allél expressziójának megakadályozására irányuló stratégiák kezelik. A neuroprotektív fehérjék vektor által közvetített expressziója általános megközelítést kínál az egygén és a multi-gén retina degenerációi látásának megőrzésére.
A génterápia valószínűleg a legeredményesebb, ha a terápiás transzgén stabil expressziója megfelelő szinten érhető el olyan betegségekben, amelyekben a retina fejlődése nem változik, és a célsejtek jelentős száma túlél a beavatkozási ponton. Bevezetés Az egygénhibákból eredő öröklődő retina degenerációk körülbelül en szenvednek. A fotoreceptorokban vagy a retina pigment epithelium sejtekben a kritikus funkciókat kódoló fehérjéket kódoló gének géncsökkentése által okozott örökletes retina degenerációk modelljeiben jelentős szemészeti hírek a retina disztrófia kezelésében értek el.
Szintén kialakulnak a dominánsan öröklött betegségek génterápiájának stratégiái, jellemzően az abnormális funkciós mutációk következménye. A génpótló terápia elve nagyon egyszerű: a génhibát, ami a funkció hiányát okozza, a gén normál példányának a megfelelő sejtekbe való juttatásával korrigáljuk. A szemnek egyedülálló szemészeti hírek a retina disztrófia kezelésében vannak az in vivo génterápia célszervének. A szekcionált anatómia elősegíti a vektor pontos lokális célzását, minimális szisztémás hatásokkal.
Mi a makuladegeneráció?
Az intraokuláris szövetek a sejtek kis, de stabil populációit tartalmazzák, és kis mennyiségű vektorszuszpenzióval hatékonyan és stabilan transzdukálhatók. A vektorok intraokuláris beadását követő immunválaszok általában gyengülnek a szisztémás beadást követő reakciókhoz képest, és a szem egyedülálló optikai átlátszósága lehetővé teszi a gén expressziójának és terápiás hatásainak in vivo invazív fenotípusos vizsgálatát in vivo.
Ugyanez a módszer a sebészeti beavatkozásra terápiás célokra, a szemgolyók érrendszerének normalizálása érdekében. A szemgolyó retikuláris régiójában a leválasztások és könnyek kialakulásához a szakemberek közvetlen beavatkozása szükséges. Amikor a retinát lézerrel kell erősíteni Lézer koagulációs műtétet írnak fel a következő diagnózisokkal rendelkező betegek számára: a szemgolyó retinájának és vaszkuláris rendszerének dystrophia; angiopátia cukorbetegséggel és magas vérnyomással; a vérrögök kialakulása a horoid vénáiban; súlyos myopia az a szakasz, amikor a szemgolyó szerkezete deformálódik; a retina leválasztása; az érrendszer abnormális növekedésével összefüggő kórképek; a retina törése; makula dystrophia az életkorral kapcsolatos változások hátterében. A lézeres kezelési eljárásnak számos korlátozása van. Ez az eljárás nem hajtható végre a következő diagnózisokkal: a lencse zavarosodása; a vérzés a szemgolyó alján.
Mind a vírusos, mind a nem-vírusos vektorrendszereket a szemszövetekbe való átültetéshez széles körben értékelték. A nem vírusos vektorok expressziójának hatékonysága és időtartama, amely számos szemészeti sejttípusát transzdukálhatja, jelentősen javítható elektrotranszfer és iontoforézissel.
A rAAV vektorok szövetspecifitása és expressziós kinetikája nagymértékben függ a vektor szerotípustól, valamint a glóbuszon belüli anatómiai rekesztől. Lentivirális vektorok közvetítik a retinális pigment epitheliumban a hatékony tartós expressziót és a fotoreceptorok változó expresszióját. A fotoreceptor transzdukció a szubretinális vektor bejuttatása után nyilvánul meg, ha a rodopszin promoter hajtja meg, de a felnőtteknél a fotoreceptor transzdukció hatékonysága viszonylag alacsony.
Szentpétervár 8 legjobb szemklinikája - Cseppek August
Mivel a szemszövetek nagyon szét vannak osztva, az adott vektorral végzett szöveti transzfekció mintázata az intraokuláris beadás helyétől is függ. A rAAV vektorok szubretinális térbe történő bejuttatása például a fotoreceptorok és a retina pigment epithelialis sejtek transzdukcióját eredményezi, míg ugyanazon vektor injektálása az üvegesbe csak a belső retinában lévő ganglion sejteket célozza meg, legalábbis a teljesen kifejlett retinában.
A perifin rAAV-közvetített géncsere, a fotoreceptor külső szegmensében a lemezek stabilitására kritikus szerkezeti fehérje a retina ultrastruktúrájának helyreállítását és a rds egérben való működését eredményezi.
A szem betegségei
A retinitis pigmentosa rAAV által közvetített géncsere GTPáz szabályozó kölcsönhatásba lépő fehérje, amely részt vesz a fehérje-kereskedelemben a fotoreceptor-összekötő cilium mentén, helyreállítja a normális fehérje lokalizációt és megőrzi a retina funkcióját. Az X-kapcsolt retinoschisis modellben a retinoschisin AAV-közvetített expressziója fotoreceptorokban strukturális és hogyan lehet javítani a látást rövidlátással javulásokat eredményez, amelyek 1 évnél hosszabb ideig fennmaradnak.
Végül az achromatopsia modelljében a kúp-specifikus alfa-transzducin alegység Gnat2 kúp-célzott rAAV-közvetített géncsere javíthatja a kúpfunkciót és a látásélességet. A recesszív retinitis pigmentosa modelljében a MerTK receptor tirozin kináz géncsere javítja a fagocitás defektust és megőrzi a retina funkcióját.
Chip a szembe
Ez arra utal, hogy a génterápia akkor is hatásos lehet, ha olyan állapotban van, ahol domináns fejlődési rendellenesség van. Az RPE65 génjei, amelyek a vizuális pigment regenerálódásáért felelős retinális izomerázt kódolják, a fény hatására jellemzően a születéstől kezdve a kezdetektől fogva súlyos retinális disztrófiát okoznak, és a korai felnőttkorban a teljes vaksághoz vezető progresszív degeneráció következik be.
Nincs ismert kezelés, de mivel a retina szerkezete ebben az állapotban viszonylag jól megmarad a gyenge funkció ellenére, a génátvitel lehetőséget nyújt a látás javulására, amely rövid távon mérhető. A vizuális ciklus visszaállítása nem invazív módon észlelhető a megnövekedett alapfokú autofluoreszcenciával, amely jellemzően alacsony vagy hiányzik szemészeti hírek a retina disztrófia kezelésében érintett személyekben.
Az alapelv, hogy az AAV-közvetített génpótló terápia stabilan javíthatja a retina funkciót, kimutatták a svéd Briard kutyában, amely homozigóta az nullmutációhoz az RPEben.
Mindegyik vizsgálatban a génpótló terápia biztonságosságát és hatékonyságát vizsgálták három felnőttnél, akiknek az RPE65 hibái által előidézett előrehaladott betegségben szenvedtek, és rAAV vektor szubretinális injektálását, amely humán RPE t expresszált. Az első eredmények azt mutatják, hogy a technika megvalósítható, rövid távon biztonságos lehet, és hónapok alatt akár a betegség viszonylag előrehaladott szakaszában is javulhat a vizuális funkcióban.
Nem volt szignifikáns intraoperatív szövődmény, és az indukált leválások 24 órán belül spontán megszűntek. A vektor a kilenc alany közül hatban került a szubmacularis térbe. Egy maculáris lyuk utóoperatív fejlődése egy alanyban a szubmacularis bejuttatás után nem tekinthető klinikailag szignifikánsnak, mert a már meglévő látásélesség nagyon alacsony volt, 38, de releváns lenne a jobb kiindulási funkcióval rendelkező személyeknél, és szemlélteti az atrófiás műtét kockázatát.
A szemhéj koherencia-tomográfiáján egy fovér-hígítás volt látható, 40, de annak ellenére, hogy az átmeneti retina elválasztás látható, az összes alanyban a műtét előtti szintre emelkedett.
Hogyan történik a retina transzplantáció és mikor történik? - Elemzések August
Nem volt szignifikáns intraokuláris gyulladásos válasz a vektor injekcióra. Az eljárás hosszú távú szem- és szisztémás biztonsága csak a további nyomon követés után lesz ismert.
Mindhárom csoport a vizuális funkció szempontjainak javulásáról számolt be. A londoni csoport nem észlelt változást a látásélességben, de a retina érzékenységének progresszív javulását mérte a három alany egyikében, amely statisztikailag szignifikáns volt, és a vizuálisan irányított mobilitás javulásához vezetett a homályos fényben.
A Philadelphia csoport a látásélesség és a vizuális mezők javulását jelentette mindhárom témában, és javította a navigációs teszteket.
Amikor a retinát lézerrel kell erősíteni
A Pennsylvania-tanulmány nem mutatott változást a látásélességben, de megmérte a napfényes mezők fokozott mértékét és érzékenységét, valamint a rúd- és kúpos fotoreceptorok lokálisan javított funkcióját, ami arányos volt a túlélő fotoreceptorok számával, amelyet a retina vastagsága becsült a szem koherencia tomográfiájában.
Mindkét amerikai csoport objektív bizonyítékot szolgáltatott a retina funkció javításáról a pupillometriával. Bár egyik vizsgált alanyban sem jelentettek javulást az elektroretinográfiával kapcsolatban, ez a technika viszonylag érzéketlen és még a hiányzó válasz sem zárja ki a hasznos vizuális funkciót.
A javított retina válaszok kimutatása ezekben a felnőtt alanyokban pupillometriával, de nem elektroretinográfiával, azt sugallja, hogy a génterápia hatásának mértéke ebben a degenerációs szinten viszonylag szerény. Az a időtartam, amely alatt a vizuális javulás ezekben az alanyokban fennmarad, és a retina degeneráció további lelassulásának mértéke csak néhány év után válik nyilvánvalóvá.
A lézeres koaguláció nem történik meg, ha: Nagy fokú retina leválás. Az írisz-hajók patológiája. A fundus vérzése. Az ellenjavallatok az anesztézia, az érzéstelenítő allergiák korlátozása mellett is fennmaradnak.
Bár a három vizsgálat protokolljai közös jellemzőkkel rendelkeznek, a vizsgálati protokollok közötti különbségek a kísérletek között a befogadási kritériumok, a vektor-titer és a térfogat, valamint a promoter szekvencia szempontjából várhatóan kiegészítő adatokat szolgáltatnak, amelyek segítenek az optimális vektortervezés kialakulásának tájékoztatásában.
A preklinikai munka azt sugallja, hogy az RPE65 génpótló terápia a legvalószínűbb, hogy a korai életkorban hatásos az érintett egyénekben, mivel a fiatalabb alanyok kevésbé fejlett retinális degenerációval rendelkeznek.
A génpótló terápia hatását a látásélességre szintén befolyásolhatja a korai gyermekkori ingerlenségből eredő, már meglévő ambilópia az érintett személyeknél. Valószínűnek tűnik, hogy a beavatkozás optimális időzítése a vizuális fejlődés kritikus érzékeny időszakában lesz.
Most, hogy a klinikai vizsgálatok első fázisai kimutatták a szubretinális vektortranszport megvalósíthatóságát és rövid távú biztonságosságát viszonylag előrehaladott betegségben szenvedő felnőtteknél, a fiatalabb alanyok, akiknek szemészeti hírek a retina disztrófia kezelésében kiindulási vizuális funkciójuk van.
A próbák következő következő fázisa segíthet meghatározni a beavatkozás legkedvezőbb időzítésének lehetőségét. Génterápia génhibákhoz, amelyek rendellenes funkciót eredményeznek A dominánsan szemészeti hírek a retina disztrófia kezelésében retina degenerációkat okozó mutáns gének expresszióját a ribozim alapú látássérülési módszerek vagy az RNS interferencia elnyomhatja.
A ribozim alapú stratégiák specifikusan hasítják a mutáns mRNS-eket, miközben megtakarítják a vad típusú molekulát. Az egyes mutációk esetében az egyénre szabott ribozim kifejlesztése nem lehetséges heterogén betegségek, például a retinitis pigmentosa esetében; több mint különböző mutációt írtak le csak a rodopszin génre vonatkozóan www. Egy másik szemészeti hírek a retina disztrófia kezelésében azonban lehet egy nem specifikus ribozim alkalmazása, amely hasítja az összes rodopszin mRNS-t beleértve a vad típusú és mutáns rodopszin mRNS-eket is egy általánosan hozzáférhető hely megcélzásával, egy vad típusú géncsere mellett.
Szakdolgozat | Szemészeti Klinika
Nemrégiben az RNS-interferencia RNSi potenciálja a mutáns gének expressziójának elnémítására nagy érdeklődést váltott ki, mint alternatív stratégiát a dominánsan öröklött rendellenességek kezelésére. Az RNAi-alapú terápia fontos kihívása egy hatékony eszköz kifejlesztése a rövid interferáló RNS-eknek a célsejtpopulációhoz való szállítására.
Vitaminok Retina leválás A szem retina az idegszövet, amelynek összetett és egyedi szerkezete van. Fő funkciója a képérzékelés és a fotoreceptorok segítségével egy fényimpulzus átalakulása idegessé, amelyet ezután az agyba továbbítanak. A retina alatti vérerek táplálkoznak. A retina bármilyen károsodása a vizuális berendezés funkcióinak romlását okozhatja. A retina leválasztása a látásszervek egyik leggyakoribb és komolyabb patológiája, amelyben a kardinális intézkedések alkalmazása szükséges, azaz sürgős sebészeti beavatkozás.
A terápiás szint fenntartása a szemben valószínűleg a szintetikus rövid interferáló RNS-ek ismételt beadását vagy a rövid hajtű-RNS-ek vektor által közvetített expresszióját igényli. További aggályok, amelyekkel foglalkozni kell, az off-target nemspecifikus szemészeti hírek a retina disztrófia kezelésében és az in vivo jelentős interferon válaszok lehetőségeit foglalják magukban.
Általános génterápiás stratégiák Bár a génpótló és géncsendesítő stratégiák izgalmas kilátásokat kínálnak a specifikus öröklött retina rendellenességek kezelésére, más rendellenességek kevésbé alkalmasak ezekre a korrekciós megközelítésekre. Ezek az állapotok különösen a rendellenes retina fejlődéssel kapcsolatosak és azok, amelyekben a retina degenerációja a születéskor előrehaladt.
Ezen túlmenően az egyénre szabott korrekciós génterápiás stratégiák kifejlesztése a nagyon ritka mutációk miatt betegségben szenvedő betegek számára lehetetlen. Azonban az általános génterápiás stratégiák, amelyek célja, hogy ne javítsák a génhibát, hanem annak következményei, a terápiák széleskörű alkalmazását teszik lehetővé számos körülmények között. Ezek a megközelítések magukban foglalják a neurotróf és anti-apoptotikus fehérjék helyi expresszióját a sejtek szemészeti hírek a retina disztrófia kezelésében elősegítése céljából.
A retina degeneráció kísérleti modelljeiben a neurotróf faktorok rAAV-közvetített génszállítása meghosszabbítja a fotoreceptor túlélését.
Ezzel ellentétben a GDNF által kiváltott mentési kísérlet a retina funkció jelentős javulásával jár. Továbbá a GDNF expressziója génpótló terápiával kombinálva növeli a géncsere által közvetített morfológiai és funkcionális javulást. Annak eldöntésekor, hogy mely feltételek lehetnek leginkább alkalmasak, kritikus lesz a molekuláris és sejtes patológiájuk részletes megértése, beleértve a fejlődési rendellenességek és az ambylopia relevanciáját.
A klinikai vizsgálatok adatai azt mutatják, hogy a retina nagyon kis területének a vektorral szembeni expozíciója helyileg javíthatja funkcióját.
